【诺奖专访】Gregg L. Semenza已在华！诺奖专访与合作席位限时开放

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Science illuminates the path to therapy（科学照亮治疗之路）

Gregg L. Semenza：这一切要归功于高中时的生物老师 Dr. Rose Nelson。她从不说生物是枯燥的知识点，而是讲科学家的探索故事，那种发现新事物的兴奋感深深感染了我。她还推荐我参加了科研机构的夏季项目，让我第一次亲手体验实验，这种对未知的好奇从此扎根心底。后来大学期间，我目睹了唐氏综合征家庭的困境，意识到基础研究能为临床治疗带来根本改变，于是决定同时攻读 MD 和 PhD，希望兼顾科研与临床实践。

Gregg L. Semenza：非常大的影响。我们小时候早上出门，晚上才回家吃饭，中间有充足的时间自由观察和探索。这种无拘无束的环境培养了我的独立思考能力 —— 不用等着别人告诉答案，而是自己去发现问题、寻找规律。科研本质上就是一场 “有方向的探索”，这种从小养成的探索欲，让我在面对未知的科学难题时，始终保持着好奇与勇气。

Gregg L. Semenza：最大的挑战是 “看不见摸不着”。我们最初从红细胞生成的调控机制入手，发现肝细胞中存在一种能响应低氧的蛋白质复合物，但要纯化这种复合物、确定其分子结构非常困难。当时的实验条件有限，我们花了数年时间反复验证，才最终确认这种复合物就是 HIF-1，它就像 “分子开关”—— 在缺氧环境下会启动上百个基因表达，帮助细胞调节能量生产、血管生成和红细胞生成，而在正常氧水平下会被蛋白酶体降解。这个过程中，我们经历了无数次实验失败，但实验室导师的话一直激励我：“科研就是‘寻找与探索’（search and research），障碍本身就是科学的一部分。”

Gregg L. Semenza：它解答了一个最基础的生命命题 —— 细胞如何感知和适应氧气变化。氧气对生命至关重要，但在此之前，人类完全不知道细胞层面的调控机制。HIF 的发现不仅揭开了高原反应、肿瘤缺氧存活等现象的本质，更提供了一个全新的治疗靶点。我们发现，HIF 通路既是正常细胞应对缺氧的 “生存策略”，也可能被癌细胞 “劫持”，成为其增殖、扩散和逃避免疫系统的工具。这一发现为贫血、癌症、心血管疾病等多种疾病的治疗开辟了全新路径。

Gregg L. Semenza：HIF-1α 和 HIF-2α 就像一对 “协同作案” 的兄弟，它们共同调控着数千个与癌症发展相关的基因。HIF-1α 主要负责促进癌细胞增殖和代谢适应，HIF-2α 则侧重血管生成和免疫逃逸，只抑制其中一个，另一个仍能维持癌细胞存活。我们通过计算机辅助药物设计，找到的小分子化合物能同时与两者特异性结合并降解，在动物实验中，单独使用 PD-1 抗体仅有 3% 的肿瘤完全消除，而联合这种双靶点抑制剂后，超过一半的小鼠被完全治愈，且安全性良好。这证明双靶点抑制能彻底瓦解癌细胞的生存机制，为提升免疫疗法疗效提供了新方案。

Gregg L. Semenza：基础研究是根基，临床应用是目标，两者不能割裂。我们在发现 HIF 的分子机制后，就开始关注它在疾病中的作用 —— 比如在缺血性心血管疾病中，HIF-1α 基因疗法能逆转衰老导致的血管再生障碍；在贫血治疗中，可通过调控 HIF 促进红细胞生成。但转化过程需要耐心，从实验室数据到临床应用，要经过无数次验证和优化。上海细胞治疗集团的 “乘黄计划” 让我印象深刻，他们将基础研究与细胞存储、临床治疗紧密结合，这种模式非常宝贵。就像吴孟超院士说的，“一片基础研究的华盖能庇佑更多人”，我的工作就是搭建好这顶 “科学华盖”，让临床医生和产业界能在此基础上开发出更多治疗方案。

Gregg L. Semenza：首先是谦逊，要承认自己的无知，才能不断探索未知。科学是不断发展的，我们今天的发现可能只是冰山一角，保持谦逊才能不被已有成就束缚。其次是坚韧，科研中失败是常态，我研究 HIF 四十年，遇到的失败远比成功多，但关键是从失败中学习，找到问题所在。最后是责任感，基础研究不仅是为了发表论文，更是为了推动人类健康进步，这种责任感能让我们在漫长的科研道路上坚持下去。

Gregg L. Semenza：第一，追随自己的热情，选择真正感兴趣的研究方向，因为科研需要长期投入，只有热爱才能抵御枯燥和挫折。第二，重视基础训练，无论是实验技能还是理论知识，扎实的基础是解决复杂问题的关键。第三，保持开放合作的心态，现代科学不再是 “单打独斗”，HIF 研究的突破也离不开与同行的交流协作，尤其是基础研究与产业界的合作，能让科研成果更快惠及患者。第四，不要害怕失败，把每一次实验失败都看作是排除错误答案的过程，这会让你离真相更近一步。

Gregg L. Semenza：中国在生物医药领域的临床转化速度令人瞩目，尤其是在细胞治疗和肿瘤免疫领域的布局非常有远见。上海国际生物医药产业周上展现的创新生态让我印象深刻 —— 学术实验室、产业界、资本能紧密对接，这正是 “首创药物” 诞生的必要条件。我已经看到 HIF 通路与中国的细胞治疗技术有很多契合点，比如通过调控 HIF 增强免疫细胞的肿瘤浸润能力。未来我非常愿意与赢诺脉得这样的机构深化合作，把 HIF 相关的基础研究成果与中国的临床转化优势结合起来，共同开发更多治疗方案。

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